Трава от диабета: о преимуществах смесей из лекарственного растительного сырья в XXI веке

Трава от диабета: о преимуществах смесей из лекарственного растительного сырья в XXI веке

2018-09-30T11:26:40+00:00

Трава от диабета – больные сахарным диабетом часто задаются вопросом, возможно ли лечение травами или натуральными продуктами данного заболевания и если да, то каков механизм их действия? Рассмотрим преимущества смесей из лекарственного растительного сырья в XXI веке.

Источник:  Going Back to the Good Old Days: The Merit of Crude Plant Drug Mixtures in the 21st Century

Резюме

На протяжении всей человеческой истории натуральные продукты эффективно использовались в качестве лекарств как в форме смеси из сырья, так и в форме отдельных очищенных химических веществ. Благодаря достижениям в исследованиях медикаментозной химии и доступности препаратов из синтетических источников, использование натуральных лекарств за последние несколько десятилетий сильно упало в развитых странах, а те натуральные препараты, которые «выжили», должны соответствовать своему целевому назначению посредством тщательных проверок контроля качества и/или доказательства качества, безопасности и эффективности. В этой статье излагаются достоинства натуральных лекарств для комплексных болезней XXI века с помощью различных концепций терапевтических подходов. Также обсуждается высокая распространённость более сложных заболеваний, требующих, в частности, подходов на полифармакологических основах.

Лекарственные травы, яды животных и бактерий – основа современной фармакологии

Фармакология как таковая была составлена и сформирована натуральными лекарственными средствами

лечение сахарного диабета травами

Можно ли представить себе фармакологию как предмет и то, какой мы ее знаем сегодня, без вклада натуральных продуктов в её разработку?Давайте используем нейрофармакологию в качестве примера и проанализируем вклад натуральных продуктов в наше понимание нейротрансмиссии, рецепторов и/или ионных каналов.

Яд паука черной вдовы стимулирует высвобождение нейротрансмиттеров из упакованных везикул в нервном окончании, что приводит к истощению везикул и блокаде нервно-мышечной передачи. Аналогичным образом ботулотоксин, вырабатываемый бактериями Clostridium botulinum, относится к числу наиболее известных нейротоксинов, которые блокируют выброс нейромедиатора-ацетилхолина из нервного окончания, что приводит к мышечному параличу. С другой стороны, тетродотоксин из иглобрюхих рыб и других источников, и сакситоксин из моллюсков, получающих его из водорослей и цианобактерий, являются сильнодействующими ингибиторами натриевых каналов в мембранах нервных клеток и, следовательно, препятствуют нервной проводимости через аксоны.

Наблюдение за последствиями от таких токсинов в биологических системах, помогло нам понять сам механизм связи между двумя нейронами и/или нейронами и мышечными клетками. На рецепторном уровне различные змеиные яды/токсины, такие как альфа-бунгаротоксин, которые избирательно связываются с некоторыми группам рецепторов, привели к классификации разных видов рецепторов.  Классификация ацетилхолиновых рецепторов как мускариновых, основанная на агонистической природе мускарина, выделенного из красного мухомора; или никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, названных из-за агонистической природы никотина в этих рецепторах, являются дополнительными примерами фармакологии, сформированной натуральными продуктами.

В качестве примера также можно привести используемый столетиями яд кураре, который дал действующее начало тубокурарин, что впоследствии послужило основой для развития области мышечных релаксантов в фармакологии.

Следовательно, фармакология по существу была определена и развита как предмет лекарствами и токсинами из природных источников.Интересно отметить, что натуральные лекарства, которые служили основой фармакологии, были подвергнуты модернизации в прошлом веке посредством демонстрации научных доказательств, полученных из фармакологических исследований.

Таким образом, изготовление растительных/травяных лекарств, соответствующих целям и задачам, поставленным в XXI веке, так же требуют тщательного изучения утверждений традиционной медицины за счёт данных, полученных от фармакологических исследований.

Стремление к чистому химическому веществу как к лекарственному средству

Одним из великих достижений прошлого века было выявление и использование отдельных химических веществ вместо сырьевых смесей в качестве лекарственных средств. Концепция одного очищенного препарата против конкретной цели и заболевания была главной задачей современного развития лекарств. Этот подход подчеркивает терапевтическую концепцию «один препарат → одна цель →одно заболевание». Открытие и использование антибиотиков сразу после второй мировой войны является классическим примером того, как эта концепция помогла человеческой расе выиграть различные сражения против микробных патогенов. Пенициллины, ориентированные на механизм синтеза бактериальной клеточной стенки, характерный только для патогена, предложили избирательную терапию, которая может быть использована в лечении человека-носителя с незначительным побочным эффектом (эффектами). В то время как война против микробов будет продолжаться в течение многих веков, полезности такого подхода и его значению для выбора правильных тактик лечения для многих других заболеваний, была отведена ключевая роль в современной медикаментозной терапии.

Исходя из этого, фармакология в сочетании с современными фитохимическими методами  была использована для характеристики активных принципов, ответственных за заявленные лечебные свойства лекарственных трав. Фармакология нередко в сочетании с фитохимией также стала принятой нормой для обеспечения доказательства о качестве-безопасностиэффективности натуральных лекарств. Поиски доказательств в этом направлении получили дальнейшее развитие в качестве нормативной необходимости как на национальном, так и на международном уровне. Хорошим примером является законодательство Европейского союза в отношении использования лекарственных трав.

Несомненно, такое систематическое изучение растительных лекарственных препаратов дает возможность выявить нового лекарственного кандидата, который может использоваться как отдельное химическое вещество. В то же время исследования по фармакологии и фитохимии растительных лекарственных средств, позволяют стандартизировать лекарственные травы на основе действующего начала (начал).

На сегодняшний день многие лекарственные травы в Европе продаются с гарантией качества, ориентированной на известное активное начало (начала) чётко определённой фармакологической области, связанной с заявленными лечебными свойствами. Соответственно, исследования в наших лабораториях за последние три десятилетия также были направлены на определение характеристик сотен лекарственных растений, собранных почти во всех уголках мира.

Одним из классических примеров из европейских лекарственных растений был посконник пурпурный (Eupatorium purpureum), который широко используется для лечения хронических воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит. Используя модели противовоспалительных анализов в лабораторных и естественных условиях, действующее начало было выделено и охарактеризовано как производная бензофурана, 1 (рисунок 1) [1-3]. С помощью подобных подходов антигеморрагическое использование Гамамелиса виргинского (Hamamelis virginiana) [4] и противовоспалительный эффект Андрографиса метельчатого (Andrographis paniculata)[5] (рис. 1) были среди бесчисленных примеров, где мы предоставили научные доказательства для обоснования заявленных свойств традиционных препаратов (смотреть публикации на http://www.herbalanalysis.co.uk/publicatio ns-new.html) 

Преимущество науки в качестве основы для создания таких лекарств, пригодных для нынешней цели, должна быть выгодно рассмотрена всеми заинтересованными сторонами: потребителями, фармацевтической/травяной промышленностью и научным сообществом.

Лекарственные травы – огромный потенциал в лечении диабета и других комплексных заболеваний

диабет лекарственные растения

Сегодня около 795 миллионов человек в мире (один из девяти человек) не имеют достаточного количества пищи для здоровой активной жизни [6]. Это одна из наиболее удручающих цифр 21-го века, в котором мы живем, однако показатель недоедающих людей в последнее десятилетие даже в развивающихся странах, где живет большинство голодающих, сократилась на 42%[7].

В то же время по данным на 2014 год, более 1,9 миллиарда взрослых (18 лет и старше) имели избыточный вес в 2014 году, из которых более 600 миллионов страдали от ожирения [8]. Это означает, что большая часть населения мира сегодня живет в странах, где избыточный вес и ожирение убивают больше людей, чем недостаточный вес; или где от избытка умирает больше, чем от недостатка. Растущие показатели ожирения отражают основное связанное с ним заболевание — диабет —  с глобальной оценкой в 422 миллиона в 2014 году, и его распространенностью, возросшей с 4,7% в 1980 году до 8,5% в 2014 году [9].

Другая тревожная цифра, в которой ожирение/диабет играют основную роль, приходится на сердечно-сосудистые заболевания — убийцы номер один — с около 17,5 миллионами зарегистрированных смертей в год и примерно 31% всех смертей во всем мире [10]. Повышенное кровяное давление (гипертония), по оценкам на сегодняшний день, также оценивается в 7.5 миллионов смертей ежегодно, что составляет около 12.8% от общего числа смертей.Меняющийся образ жизни нашей человеческой расы еще больше увеличил распространенность многих других заболеваний, связанных с метаболизмом и возрастом, которые слишком сложны для терапевтического вмешательства по принципу «один препарат → одна цель → один подход к болезни».Таким образом, комплексные болезни XXI века требуют умных лекарств, которые работают через механизмы, выходящие далеко за рамки традиционных основ современной терапии.

Преимущество одного умного препарата, ориентированного на различные компоненты одного или многих сложных заболеваний, приобретает всё большую значимость в последние годы. Можно представить себе подобие многофункционального соединения, которое снижает уровень глюкозы в крови (т.е. антигипергликемический) и в то же время предназначено для связанного с ним воспаления, ожирения или многих других факторов риска развития диабета. Действующие по схеме «один препарат →много целей →одно/много заболеваний», такие препараты полезны для лечения диабета и других наших комплексных заболеваний 21 века. Интересно заметить, что, возможно, полвека назад такие фармакологические средства можно было бы рассматривать как препараты с примесями, поскольку они не действовали конкретно на  один механизм / цель. Таким образом, граница между умным лекарством и лекарством с примесями становится менее отчетливой, если вы рассматриваете лечение комплексных заболеваний.

Растительные полифенолы  относятся к этой категории вторичных метаболитов, которые приносят пользу для общего состояния здоровья благодаря неспецифическим антиоксидантным механизмам и некоторым конкретным действиям против различных клеточных ферментов и прочих задач. Таким образом, в последние годы основное внимание в наших исследованиях было уделено их многофункциональной роли в борьбе с такими заболеваниями, как диабет/ожирение, а также многих других комплексных заболеваний (например, болезнь Альцгеймера). Также были опубликованы многие обзорные статьи, обосновывающие такие подходы к лекарственным препаратам для комплексных заболеваний [11-21].

Что интересно, многие растительные полифенолы работают не только в рамках многофункциональных механизмов, но и взаимно усиливаются для получения более выраженных эффектов. Таким образом, препарат с неочищенным лекарственным средством может обеспечить гораздо более сильный эффект, чем изолированное чистое соединение. Мы продемонстрировали этот принцип (многокомпонентные лекарства →множественные цели →одно или множество заболеваний) в различных очищенных и неочищенных лекарственных препаратах, и эту концепцию следует рассматривать как действенный вариант при лечении диабета/ожирения или других комплексных заболеваний.

Например, было показано, что многие флавоноиды обладают антидиабетическим потенциалом благодаря синергическому эффекту с α-глюкозидазой, ключевым ферментом переваривания углеводов, замедляющий всасывание углеводов в кишечнике [22]. С другой стороны, растительные экстракты, которые проявили интересную фармакологическую активность, могут иногда могут не дать одного или нескольких действующих начал, что объясняется наблюдаемой фармакологической активностью, предполагающей комплекс синергических/аддитивных эффектов в неочищенном экстракте.

Хорошим примером является то, что мы показали на общем экстракте кукурузных рыльцев (сахарной кукурузы), который обладает хорошим противовоспалительным действием в виде неочищенного экстракта [23].В этом случае следует поддерживать использование неочищенных растительных экстрактов вместо одного химического одиночного химического соединения.

Наш энтузиазм по обнаружению сложных соединений, которые могут предложить новые структурные фрагменты для новых / лучших фармакологических эффектов, всегда был основной движущей силой для проведения исследований в области медицинской химии и исследований натуральных продуктов. Однако есть многочисленные примеры, когда молекула лекарственного средства необязательно должна быть большой или сложной для получения желаемых эффектов.

Аспирин является классическим примером, как и получаемые из растений многочисленные фенольные соединения на основе одной системе ароматических колец. Таким образом, галловая кислота, несущая оптимизированные катехолические функциональные группы (рис. 2), является на сегодня одним из наиболее мощных антиоксидантных соединений, охарактеризованных нами в настоящее время в различных биологических системах как в лабораторных, так и естественных условиях.Увеличение структурной сложности этих соединений также, по-видимому, не дает большей эффективности во многих биологических системах, как мы показали в нескольких исследованиях [24-40]. Кроме того, галловая кислота и ее производные проявляют другие многочисленные фармакологические эффекты, которые делают их потенциальными кандидатами на лекарства от противоопухолевых/химиопревентивных агентов до сложных ингибиторов метаболических заболеваний.

Такие структурные особенности в одной ароматической кольцевой системе; двух/ трех кольцах класса флавоноидов и многих других полифенольных формах, таким образом, делают соединения действенными лекарственными средствами для борьбы с комплексными заболеваниями с помощью различных механизмов или терапевтических методов. Кроме того, эти соединения, которые мы часто принимаем как само собой разумеющееся, также являются основными компонентами многих лекарственных растений. Поэтому нетрудно предположить, что, хотя простые многофункциональные биологически активные соединения классов галлатов и флавоноидов могут быть источником большого разочарования для ученых, открывающих эти лекарства, они обладают огромным потенциалом в качестве лекарств в чистом виде или в качестве действующих начал неочищенных растительных смесей.

Препараты, созданные на основе лекарственных растений, эффективны

В целом наука позволяет во многих отношениях модернизировать традиционные растительные лекарственные средства. Понятие отдельного химического вещества  как лекарственного средства не следует рассматривать как конфликтующее с применением лекарственных трав.Там, где это возможно, следует исследовать растения, чтобы предоставить действующие начала для использования в качестве отдельных химических веществ. Использование растительных лекарств в их абсолютно необработанной форме также может быть модернизировано использованием идентифицированных действующих начал в качестве мер контроля качества. Концепция охвата нескольких целей с помощью одной или нескольких комбинаций активного соединения(ий) получает всё более широкое применение в хронических и комплексных болезнях 21-го века. Таким образом, растительные препараты, работающие через многофункциональный механизм или полифармакологию, могут быть повторно использованы для растущего спроса с помощью научно обоснованных исследований эффективности.

 Благодарность

Для этого материала не были использованы ни внутренние, ни внешние источники финансирования

 Биография

Доктор Соломон Хабтемариам является директором исследовательских лабораторий Herbal Analysis Services UK и Pharmacognosy Research University в Университете Гринвича, Великобритания.Доктор Хабтемариам получил степень бакалавра биологических наук (второе направление — химия) в Аддис-Абебском университете и степень магистра (комбинированные исследования) в области фармакологии и фитохимии из Университета Стратклайда, Глазго, Великобритания.Он остался в Стратклайде, чтобы учиться на докторантуре, изучал лекарственные препараты и получил докторскую степень в этой области исследований.После нескольких лет преподавания и научно-исследовательских работ в страйкладском исследовательском институте лекарственных препаратов и Университете Стратклайда он перешел в отделение естественных наук в Гринвичском университете в сентябре 1998 года.Докторр Хабтемариам был лидером преподаваемых программ и исследований по биоанализу и разработке лекарственных препаратов на основе натуральных продуктов.Различные исследования, которые он провел, включают идентификацию новых соединений природного происхождения с потенциальными, противомикробными, противоопухолевыми, противовоспалительными, антидиабетическими и антилипогенезными свойствами среди других. Он опубликовал более 150 научных трудов. 

  1. Habtemariam S (1998) Cistifolin, an integrin-dependent cell adhesion blocker from the anti-rheumatic herbal drug, gravel root (rhyzome of Eupatorium purpureum). Planta Med 64(8): 683-685.
  2. Habtemariam S (1998) Extract of gravel root (rhizome of Eupatorium purpureum) inhibits integrins-dependent U937 cell adhesion. Phytother Res 12(6): 422-426.
  3. Habtemariam S (1998) Extract of gravel root (rhizome of Eupatorium purpureum) inhibits integrins-dependent U937 cell adhesion. Phytother Res 12(6): 422-426.
  4. Habtemariam S (1997) Modulation of tumour necrosis factor- alpha-induced cytotoxicity by polyphenols. Phytother Res 11(4): 277-280.
  5. Habtemariam S (2001) Antiinflammatory activity of the antirheumatic herbal drug, gravel root (Eupatorium purpureum): further biological activities and constituents. Phytother Res 15(8): 697-690.
  6. Habtemariam S (1997) Flavonoids as inhibitors or enhancers of the cytotoxicity of tumor necrosis factor-alpha in L-929 tumor cells. J Nat Prod 60(8): 775-778.
  7. Habtemariam S (2002) Hamamelitannin from Hamamelis virginiana inhibits the tumour necrosis factor-a (TNF)-induced endothelial cell death in vitro. Toxicon 40(1): 83-88.
  8. Motlhanka DMT, Habtemariam S, Houghton P (2008) Free radical scavenging activity of crude extracts and 4’-O-Methyl-(-) epigallocatechin isolated from roots of Cassine transvaalensis from Botswana. Afr J Biomed Res 11(1): 55-63.
  9. Habtemariam S (1998) Andrographolide inhibits the tumour necrosis factor-alpha-induced upregulation of ICAM-1 expression and endothelial-monocyte adhesion. Phytother Res 12(1): 37-40.
  10. Habtemariam S (2008) Activity-guided Isolation and Identification of Antioxidant Components from Ethanolic Extract of Peltiphyllum peltatum (Torr.) Engl Nat Prod Commun 3(8): 1321-1324.
  11. Zero-Hunger. http://www1.wfp.org/zero-hunger
7. The State of Food Insecurity in the World 2015.
8. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/ 9. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/
  12. Habtemariam S (2008) Activity-guided Isolation and Identification of Free Radical-scavenging Components from Ethanolic Extract of Boneset (Leaves of Eupatorium perfoliatum). Nat Prod Commun 3(8): 1317-1320.
  13. http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/
  14. Juan-Badaturuge M, Habtemariam S, Jackson C, Thomas MJ (2009) Antioxidant principles of Tanacetum vulgare L. aerial part. Nat Prod Commun 4(11): 1561-1564.
  15. Habtemariam S (2016) Berberine and inflammatory bowel disease: A concise review. Pharmacol Res 113(Part A): 592-599.
  16. Habtemariam S (2011) Methyl-3-O-methyl gallate and gallic acid from the leaves of Peltiphyllum peltatum: isolation and comparative antioxidant, prooxidant, and cytotoxic effects in neuronal cells. J Med Food 14(11): 1412-1418.
  17. Habtemariam S (2016) The therapeutic potential of rosemary (Rosmarinus officinalis) diterpenes for Alzheimer’s disease. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2016: 2680409.
  18. Roselli M, Lentini G, Habtemariam S (2012) Phytochemical, antioxidant and anti-alpha-glucosidase activity evaluations of Bergenia cordifolia. Phytother Res 26(6): 908-914.
  19. Habtemariam S (2016) Rutin as a natural therapy for Alzheimer’s disease: Insights into its mechanisms of action. Curr Med Chem 23(9): 860-873.
  20. Habtemariam S, Cowley RA (2012) Antioxidant and anti-α- glucosidase compounds from the rhizome of Peltiphyllum peltatum (Torr.) Engl. Phytother Res 26(11): 1656-1660.
  21. Nabavi SF, Braidy N, Habtemariam S, Sureda A, Manayi A, et al. (2016) Neuroprotective effects of fisetin in Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases: From chemistry to medicine. Curr Top Med Chem 16(17): 1910-1915.
  22. Nabavi SM, Habtemariam S, Nabavi SF, Sureda A, Daglia M, et al. (2012) Protective effect of gallic acid against sodium fluoride- induced oxidative stress in rat’s kidney. Mol Cell Biochem 372(1- 2): 233-239.
  23. Nabavi SF, Braidy N, Habtemariam S, Sureda A, Manayi A, et al. (2015) Neuroprotective effects of chrysin: From chemistry to medicine. Neurochem Inter 90: 224-231.

Citation: Habtemariam S (2017) Going Back to the Good Old Days: The Merit of Crude Plant Drug Mixtures in the 21st Century. Int J Complement Alt Med 6(2): 00182. DOI: 10.15406/ijcam.2017.06.00182

  1. Devi KP, Rajavel T, Habtemariam S, Nabavi SF, Nabavi SM (2015) Molecular mechanisms underlying the anticancer effects of myricetin. Life Sci 142: 19-25.
  2. de Oliveira MR, Nabavi SF, Habtemariam S, Erdogan Orhan I, Daglia M, Effects of baicalein and baicalin on mitochondrial function and dynamics: A review. Pharmacol Res 100: 296-308.
  3. Spagnuolo C, Russo GU, Orhan IE, Habtemariam S, Daglia M, et al. (2015) Genistein and cancer: current status, challenges, and future direction. Advances Nutr 6(4): 408-419.
  4. Habtemariam S, Lentini G (2015) The therapeutic potential of rutin for diabetes: An update. Mini Rev Med Chem 15(7): 524-528.
  5. Nabavi SF, Habtemariam S, Daglia M, Shafighi N, Barber AJ, et al. (2015) Anthocyanins as a potential therapy for diabetic retinopathy. Curr Med Chem 22(1): 51-58.
  6. Habtemariam S, Varghese GK (2014) The antidiabetic therapeutic potential of dietary polyphenols. Curr Pharm Biotechnol 15(4): 391-400.

 

Going Back to the Good Old Days: The Merit of Crude Plant Drug Mixtures in the 21 Century

st Copyright: ©2017 Habtemariam

5/5

  1. Nabavi SF, Nabavi SM, Mirzaei M, Moghaddam AH (2012) Protective effect of methyl-3-O-methyl gallate against sodium fluoride- induced oxidative stress in rat’s cardiac tissues. Fluoride 45(3 Pt 2): 290-296.
  2. Nabavi SF, Nabavi SM, Habtemariam S, Moghaddam AH, Sureda A, et al. (2013) Prophylactic effect of methyl-3-O-methyl gallate against sodium fluoride-induced oxidative stress in rat’s erythrocytes in vivo. J Pharm Pharmacol 65(6): 868-873.
  3. Nabavi SF, Nabavi SM, Habtemariam S, Sureda A, Jafari M, et al. (2013) Hepatoprotective effect of gallic acid isolated from Peltiphyllum peltatum against sodium fluoride-induced oxidative stress. Indust Crops Prod 44: 50-55.
  4. Nabavi SF, Habtemariam S, Sureda A, Hajizadeh Moghaddam A, et al. (2013) In vivo protective effects of gallic acid isolated from Peltiphyllum peltatum against sodium fluoride-induced oxidative stress in erythrocytes. Arch Ind Hyg Toxicol 64(4): 563-569.
  5. Habtemariam S, Sureda A, Moghaddam AH, Nabavi SF, Nabavi SM, et al. (2013) Protective role of gallic acid isolated from Peltiphyllum peltatum against sodium fluoride-induced oxidative stress in rat’s heart. Lett Drug Des Discovery 10: 277-282.
  6. Curti V, Capelli E, Boschi F, Nabavi SF, Bongiorno AI, et al. (2014) Modulation of human miR-17-3p expression by methyl 3-O-methyl gallate as explanation of its in vivo protective activities. Mol Nutr Food Res 58(9): 1776-1784.
  7. Nabavi SF, Nabavi SM, Habtemariam S, Moghaddam AH, Sureda A, et al. (2013) Neuroprotective effects of methyl-3-O-methyl gallate against sodium fluoride-induced oxidative stress in brain of rats. Cell Mol Neurobiol 33(2): 261-267.
  8. Devi KP, Rajavel T, Habtemariam S, Nabavi SF, Nabavi SM (2015) Molecular mechanisms underlying the anticancer effects of myricetin. Life Sci 142: 19-25.
  9. de Oliveira MR, Nabavi SF, Habtemariam S, Erdogan Orhan I, Daglia M, Effects of baicalein and baicalin on mitochondrial function and dynamics: A review. Pharmacol Res 100: 296-308.
  10. Spagnuolo C, Russo GU, Orhan IE, Habtemariam S, Daglia M, et al. (2015) Genistein and cancer: current status, challenges, and future direction. Advances Nutr 6(4): 408-419.
  11. Habtemariam S, Lentini G (2015) The therapeutic potential of rutin for diabetes: An update. Mini Rev Med Chem 15(7): 524-528.
  12. Nabavi SF, Habtemariam S, Daglia M, Shafighi N, Barber AJ, et al. (2015) Anthocyanins as a potential therapy for diabetic retinopathy. Curr Med Chem 22(1): 51-58.
  13. Habtemariam S, Varghese GK (2014) The antidiabetic therapeutic